有关囊性纤维病病因的释疑

秦四哥

在人教版高中生物学教材中，有2次提到了囊性纤维病及其病因。在《分子与细胞》中写道：“20世纪80年代，人们认识到一种叫做囊性纤维病的遗传病的发生，是由于有的细胞中某种蛋白质结构异常，影响了Na+和Cl-的跨膜运输。1996年，研究人员发现，肺部细胞外侧Na+的聚积会使肺易受细菌伤害。”在《遗传与进化》中指出“……囊性纤维病是北美白种人中常见的一种遗传病，患者汗液中氯离子的浓度升高，支气管被异常的黏液堵塞，常于幼年时死于肺部感染。……CFTR转运氯离子的功能异常，导致患者支气管中黏液増多，管腔受阻，细菌在肺部大量生长繁殖，最终使肺功能受损。”然而，为何氯离子转运异常会导致支气管中黏液増多，为何又与钠离子运输有关，为何汗液中氯离子浓度升高等等。本文对这些疑问作释疑如下。

囊性纤维化病（CF）是白种人中最常见的常染色体隐性遗传病，发病率以西欧、北欧和北美人群为高，致病基因携带者频率可达1/22。1987年，Zengerling等将CF致病基因定位于7号染色体的长臂，1989年，由Rommens、Kerem等人将基因克隆，该基因编码1条长1480个氨基酸的肽链，即囊性纤维化跨膜转运调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR），是一种环腺苷酸（CAMP）激活的ATP门控氯离子通道蛋白，其作用是控制氯离子进出细胞。同时，电生理实验证明，钠和氯离子通道之间存在协同作用，钠离子的转运也依赖于CFTR的帮助。当基因突变时，会造成氯离子、钠离子和水的进出细胞受到影响。

引起CFTR突变的类型有多种，如密码子缺失、错义突变、移码突变和剪接位点突变等，而密码子缺失造成的突变占了大部分，约为67%，最常见的为基因缺失3个碱基导致CFTR蛋白第508位缺失苯丙氨酸。

CF的发病机理为全身外分泌腺细胞分泌的黏液不能被及时清除，进而引起阻塞和感染。以慢性阻塞性肺部疾病为例说明如下：呼吸道表面排列着一层假复层纤毛柱状细胞，其细胞表面有大量纤毛。纤毛在呼吸道上皮细胞表面液体中来回摆动，使呼吸道免受微生物和有毒物质的刺激。CFTR异常时，氯离子在细胞内积累，黏液中过多的钠离子转移进细胞，破坏了细胞的电解质的平衡，水分从黏液中转移到细胞和血液中去，使黏液丢失水分而变得稠厚（图1）。

                              

细胞外水分缺失，黏液堆积増多，于是呼吸道管腔中形成栓塞而表现不同症状。在肺部，支气管内黏稠的分泌物阻塞了小气道，黏液层易于细菌生存，最后引起严重的、弥漫性的支气管扩张。肺部疾病是CF患者发病率和死亡率高的主要原因，大多数的患者寿命只有30年左右。

CFTR异常除了引起慢性阻塞性肺部疾病外，还可诱发其他多种疾病，如胰腺导管被阻塞导致胰腺外分泌功能不全，或使汗腺分泌异常。正常情况下，汗腺分泌汗液后，经由导管排泄到皮肤表面，汗液中的部分离子如钠离子、氯离子可由导管重吸收。但在CFTR氯离子通道蛋白异常的情况下，汗液中氯离子、钠离子浓度明显升高，盐分不能从等渗的汗液中回收，严重者出现脱水性休克等。由于临床上99%的这种病人汗液中氯离子浓度升高，采用定量匹鲁卡品离子渗透试验，测定汗液钠离子和氯离子，是诊断CF的重要方法。

由于CFTR是一种跨膜蛋白，较难获得理想的晶体，所以其完整结构还未全部了解，对氯离子的选择性分子机理也有待进一步阐明。

——李晓聪.有关囊性纤维病病因的释疑.生物学教学.2012年第3期